Remény elixírje. ízületi kezelés

Ennek megfelelően továbbra is jelentős érdeklődés áll fenn a PDE-k további szelektív inhibitorainak felkutatása iránt. A jelen találmány szintén szelektív PDE4 inhibitorok alkalmazására vonatkozik, számos remény elixírje. ízületi kezelés, légzőszervi és allergiás betegség és állapot, különösen asztma, krónikus elzáródásos tüdőbetegség COPDígy krónikus hörghurut, tüdőtágulat és hörgőtágulat, krónikus kötőhártyagyulladás és krónikus orrmelléküreg-gyulladás javított terápiás kezelésére.

Az asztma és más elzáródásos légúti betegségek kezelésére szolgáló elsődleges terápiában azonban mindeddig a nem-szelektív PDE inhibitor teofillint [ 0. A teofillin, amelynek biokémiai célpontjai közé tartoznak a PDE-k, amellett hogy jól meghatározott hörgőtágító aktivitással rendelkezik, megnövekedett tüdőartériás vérnyomás kifejtésével hatást gyakorol a beteg érrendszerére, elnyomja a gyulladásos sejtválaszokat és az eozinofilek esetén apoptózist indukál.

A teofillin hatásával kialakuló kedvezőtlen eseményeket, a leggyakrabban szívritmuszavart és émelygést azonban szintén a PDE gátlása közvetíti, ami olyan, szelektívebb PDE-inhibitorokra irányuló kutatásra sarkallt, amelyek képesek szuppresszálni mind az immunsejtfunkciókat in vitro, mind az allergiás tüdőbeli gyulladásokat in vivő, és ugyanakkor jobb mellékhatás-profillal rendelkeznek.

Az asztmában és más elzáródásos légúti betegségekben szenvedő betegek légzési rendszerében a PDE izozimek közül - a légúti simaizmokban és gyulladásos sejtekben való eloszlása miatt - a PDE4 a legfontosabb hatóanyag-kutatási célpont. Egyes, idáig bevezetésre került PDE4 inhibitorokat úgy terveztek, hogy a szív-érrendszeri, gyomor-bélrendszeri és központi idegrendszeri mellékhatásokra nézve jobb terápiás indexszel rendelkezzenek az említett nem-szelektív xantánokhoz képest.

A légáramlás elzáródása és a légúti gyulladás az asztmának és a COPD-nek a jellegzetességei.

remény elixírje. ízületi kezelés

Míg a hörgőasztmára főleg az eozinofiles gyulladás jellemző, úgy tűnik, hogy a COPD patológiájában a neutrofilek játsszák a főszerepet. Ezért azok a PDE-k, amelyek a simaizmok relaxálásában vesznek részt, és az eozinofilekben, valamint a neutrofilekben is megtalálhatók, valószínűleg mindkét betegség fejlődésének elengedhetetlen elemét képezik.

remény elixírje. ízületi kezelés

Ilyenek például a 0. A benafentrin azonban csak akkor fejt ki hörgőtágítást, ha inhalációs úton adagolják, míg a zardaverin csak enyhe és rövid ideig fennálló hörgőtágítást eredményez. A remény elixírje. ízületi kezelés, amely egy kardiotóniás ágens, rövid ideig fennálló hörgőtágítást és az indukált hörgőszűkület elleni enyhe mértékű védelmet eredményez, viszont jelentős ·««· « · ;·· káros hatásokat fejt ki, így szapora szívverést és alacsony vérnyomást okoz.

Még viszonylagosabb sikert értek el szelektív PDE4 inhibitorok felkutatásával és kifejlesztésével. A PDE4 inhibitorok in vivő csökkentik az eozinofilek beáramlását az allergiásán provokált állatok tüdejébe, miközben szintén csökkentik a hörgőszűkületet és a hörgők fokozott válaszkészségét, amelyek az allergiás provokáció után lépnek fel.

A PDE4 inhibitorok az erek simaizmának mitogenezisét szintén csökkentik, és potenciálisan interferálnak a légúti epitéliumsejtek remény elixírje. ízületi kezelés képességével, hogy gyulladás mediátor támogató anyagokat generáljanak.

Semleges proteázok és sav-hidrolázok granulumjaikból való felszabadításával és reaktív oxigén-anyagok generálásával a neutrofilek hozzájárulnak a krónikus gyulladással kapcsolatos szövetroncsoláshoz, és így ezeket szintén kapcsolatba hozzák bizonyos állapotok, igy a tüdőtágulat patológiájával.

Az SB orálisan 5, 10 és 15 mg b. Egy másik potenciális szelektív PDE4 inhibitor, a CDP inhalált allergénekre adott késői válasz szuppresszálását mutatta, 9,5 napig tartó, 15 és 30 mg dózisban történt orális adagolás után, hörgőasztmában szenvedő betegek csoportjában. A CDP jelű vegyületet a 0. Care Med. A súlyos COPD-ben szenvedő betegek esetén tüdőbeli magas vérnyomás volt remény elixírje.

ízületi kezelés, és a szelektív PDE3 inhibitor milrinon és enoximon orális adagolásával klinikai körülmények között csökkenést értek el az átlagos tüdőartériás vérnyomásban. Az enoximon esetén kimutatták továbbá, hogy csökkenti a légúti ellenállást dekompenzált COPD-ben szenvedő, kórházban kezelt betegek esetén [lásd: Leeman et al.

Motapizonnal létrehozott szelektív PDE3 gátlás és zaprinasttal létrehozott szelektív PDE5 gátlás alkalmazásával kimutatták, hogy a PDE3 és PDE5 kombinált gátlása a tüdőartériás kört relaxálja, ami nagy általánosságban megfelel a PDE izozimek tüdőartériás simaizmokban található mintázaténak [lásd: Rabé et al.

A milrinon és a zaprinast szerkezetét a 0.

Mindent, ami tekintélyüknek árthat, azt a tökéletesség álarca mögé igyekszenek rejteni, gondjaikat, testi, lelki bajaikat gyakran sokféle aktivitással igyekeznek elleplezni. Az apróbojtorján-ember irtózik a vitáktól, alvása felületes, ha beteg, nem mutatja ki fájdalmait. Az apróbojtorján-gyermek valódi érzelmeinek elleplezése érdekében gyakran hajlamos az osztály bohócává válni. Az apróbojtorján az őszinteség virága, amely elfogadtatja velünk saját személyiségünket.

Az enoximon szerkezetét a 0. A PDE4 inhibitorok gyulladásos sejtekre kifejtett hatásai alapul szolgálhatnak további vizsgálatokban alkalmazandó inhibitorok körvonalazásához és kiválasztásához. Ilyen hatások a cAMP képződése és a szuperoxid-termelés gátlása, degranuláció, kemotaxis és a tumor nekrózis faktor alfa TNF-α felszabadulása eozinofilekben, neutrofilekben és monocitákban.

A PDE4 inhibitorok émelygést, azaz hányingert és hányást okozhatnak, ami káros hatás. A káros hatásként fellépő émelygés akkor tűnt fel, amikor a PDE4 inhibitorokat először vizsgálták CNS indikációk, így például depresszió esetén, amikor a rolipramot és a denbufillint klinikai vizsgálatokban alkalmazták. A rolipram szerkezetét a 0. Nem bizonyos az a mechanizmus, amely által a PDE4 inhibitorok potenciálisan émelygést váltanak ki, de a Ro jelű PDE4 inhibitorral végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a hányást és hányingert legalább részben az agyban található émelygés-központ közvetíti.

A gyomor-bélrendszeri káros jelenségeket helyi hatások okozhatják, például a rolipram nagyon hatékonyan stimulálja a savelválasztást a gyomorfal-sejtekből, és a képződött savfölösleg, helyi irritáció kiváltásával, súlyosbíthatja a gyomor-bélrendszeri zavarokat.

A Ro jelű vegyületet a 0. Míg a legtöbb inhibitor, különösen az RS jelű vegyület hatékonyabb a PDE4D ellen, ez nem egyenértékű a szelektivitással. Az RS jelű vegyületet a 0. Bizonyos ideje ismeretes, hogy a rolipram képes kölcsönhatásba lépni az agyi membránok nagy affinitású kötési helyeivel, és később mutatták ki, hogy ez a nagy affinitású rolipram kötési hely Sramely különbözik a katalitikus helytől Sc t egy csonkított rekombináns PDE4A és egy teljes hosszúságú rekombináns PDE4B formájában létezik.

Úgy tűnik, hogy az Sr jelenléte alapvető hatással van egyes inhibitorok, így a rolipram és az RS jelű vegyület azon képességére, hogy gátolják a PDE4 izozimek katalitikus aktivitását. Az aminosav-maradékok hatása az inhibitor kötési helyére szintén szignifikáns. Kimutatták, hogy a PDE4B katalitikus régiójában egyetlen aminosav kicserélése alanin aszpartát helyére kritikus remény elixírje.

ízületi kezelés rolipram gátlására nézve, és úgy tűnik, hogy ez egy a csoportra jellemző hatás, mert a rokon, RP és Ro jelű inhibitorok szintén elvesztik hatásukat a mutáns enzimen. Az RP jelű vegyület tengerimalacokon végzett vizsgálatban aktívnak bizonyult: 1 antigénnel indukált tüdő eozinofília és eozinofil peroxidáz EPO gátlásában [Banner K.

Allergy Immunoi. Az RP jelű vegyület, a piclamilast [ 0. Hasonló vegyüietcsaládot képvisel az RPR és RPR jelű vegyület, amelyek patkányokon végzett vizsgálatokban antigénnel indukált hörgőgörcs gátlásában aktivitást mutattak [Escott et al. Az RPR jelű vegyület szerkezetét a 0. Egy másik vegyület, amelynek a fejlesztését leállították, a WAY-PDA jelű filaminast, amelyet kutyákon végzett vizsgálatokban aktívnak találtak szerotoninnal indukált hörgőszűkület gátlásában.

A filaminast szerkezetét a 0. A PDE4 inhibitorok szakterületén feltételezik, hogy az Sr helyen mutatkozó nagy remény elixírje. ízületi kezelés korrelál az émelygés és fokozott gyomorsav-elválasztás fellépésével. A CDP jelű vegyület esetén kimutatták, hogy a késői fázisú válasz szignifikáns gátlását biztosítja az asztma kezelésében, anélkül hogy káros hatásként hányást vagy fejfájást váltana ki.

Megvan az öregedés elleni molekula

Egy másik fejlesztés alatt álló vegyület a LAS jelű arofillin, amelyet tengerimalacokon végzett vizsgálatokban aktívnak találtak antigénnel indukált hörgőszűkület gátlásában [Beleta B. A LAS jelű arofillint a 0. A D jelű vegyületet egészséges önkénteseknek egyetlen növekvő dózisban adagolták egy randomizált, placeboval ellenőrzött I-fázisú vizsgálatban [Montana et al.

A D fejlesztését mérsékelt hatékonysága miatt leállították, és a D jelű preklinikai fejlesztendő vegyülettel cserélték ki. A VA jelű vegyületet a 0. Egy másik, a CI jelű vegyületet 54 személynél értékelték ki, és mg-ig terjedő dózisokban nem figyeltek meg káros hatást [Pruniaux et al. A CI jelű vegyületet PD jelű vegyületként is azonosították, illetve azzal nagyon közeli rokon vegyületként jelölték meg, amely patkányokon remény elixírje.

ízületi kezelés vizsgálatokban antigénnel indukált remény elixírje. ízületi kezelés aktívnak bizonyult [Pascal et al. A CI és PD közös szerkezete remény elixírje.

remény elixírje. ízületi kezelés

ízületi kezelés diazepinoncsoportba tartozik, amelyek magját a 0. A fenti vegyületeket állatmodellekben is kiértékelték, ahol beigazolódott PDE4 gátló aktivitásuk. Úgy találták továbbá, hogy a D tengerimalacokon vizsgálva aktív az antigénnel indukált korai és késői fázisú hörgőszűkület és BAL eozinofília esetén [Montana et al.

Ezenkívül úgy találták, hogy a CI patkányokon vizsgálva aktív az antigénnel indukált eozinofília esetén [Burnouf et al.

Gyakori megbetegedések

Meeting, MEDI ]. További, előrehaladott fejlesztés alatt álló vegyületek a CDC jelű 0. A CDC egy, a 0. A CDC jelű vegyületet Crohn-betegség kezelésére nézve is vizsgálták.

A Crohnbetegség egy ismeretlen etiológiájú, általánosan a terminális ileumot érintő, krónikus granulómás gyulladásos betegség, amely hegeket hagy és megvastagodásokat okoz a bélfalon, ami gyakran bélelzáródáshoz, sipoly és tályog képződéséhez vezet. Ez a betegség kezelés után gyakran kiújul. A YN 1,8-naftiridinon szerkezettel rendelkezik, az YM jelű vegyülethez hasonlóan. Az AWD jelű 0. Egy másik ilyen remény elixírje.

ízületi kezelés szerkezetű vegyületet ismertetnek Perrier et al. További, PDE4 inhibitorként nagyon hatékonynak talált vegyületek a 0. Létrehoztak vegyületeket, amelyek egyetlen molekulában kombinálják a PDE4 és mátrix-metalloproteináz MMP gátló aktivitást [Groneberg et al.

Két ilyen vegyületet szemléltet a 0. A KF jelű 0. Imidazo[4,5-c][1,8]naphthyridin-4 5H -ones, J. Az indándionok sorozata esetén a hatékonyság megléte, valamint az émelygés elmaradása arra utal, hogy hibás az a ízületi fájdalom letapogató, hogy a mellékhatások, például émelygés, öszszefüggésben állnak a PDE4 enzim iránti affinitásnak a nagy affinitású rolipram kötési hely HARBS iránti affinitáshoz viszonyított arányával.

Gerincsérv, isiász, lumbágó, gerinc-idegbecsípődés (biologika, ujmedicina, GNM)

Ilyen indándionokat képvisel a 0. Az eddig létrehozott PDE4 inhibitorok kémiai szerkezet szempontjából számos különböző csoportba tartoznak. Ezek a csoportok annyira különböznek, mint a fenantridinszármazékok és a naftiridin-származékok. A PDE4 inhibitorok egyik csoportját képezik a lignánok, mint például a T jelű 0. Az ilyen vegyületek PDE4 gátló hatékonyságának optimalizálása vezetett a T jelű 0.

Egyes estekben túl lehet lépni az 5 grammos napi adagot is, rövidebb kúrákkal. Ilyen magas adagolást, főleg súlyosabb tüneteknél javasolunk. Vagy pl.

A PDE4 inhibitorok egy másik csoportját a benzofuránés benzotiofén-származékok képezik. Különösen a furán- és a kromángyűrűt használják a rolipram farmakofor ciklopentiléterének pótlására. Az ilyen vegyületek egyike, amely láthatólag a BAY jelű vegyülettel rokon szerkezettel rendelkezik, a 0. E vegyületet a 0. A PDE4 inhibitorok egy további szerkezeti csoportját képezik a kinolin- és kinolon-származékok, amelyek a rolipram katechol-maradékának pótlásaként szolgálnak.

Ez a vegyület, valamint két hasonló szerkezetű vegyület remény elixírje. ízületi kezelés 0. A purin- xantin- és pteridin-származékok egy további csoportját képezik azon kémiai vegyületeknek, amelyek az eddig ismertetett PDE4 inhibitorokhoz tartoznak.

A fent említett VA jelű 0. Egy PDE4 gátló aktivitást mutató xantin-származékot, azaz a vegyületek azon csoportjához tartozó vegyületet, ahová a teofillin tartozik, Montana és munkatársai ismertettek [Montana et al. E xantin-származékot a 0. Potent inhibitors of cAMPspecific phosphodiesterase and of malignant tumor cell growth, J. A pteridin PDE4 inhibitort a 0. A triazin-származékok a kémiai vegyületek egy további olyan csoportját képezik, amelybe ismert PDE4 inhibitorok tartoznak.

Két ilyen triazin-származékot ismertettek, amelyek hörgőtágító aktivitást mutatnak, és hatékony relaxáns ágensek légcső tengerimalac modelljében. E vegyületek, melyeket a 0. A szakterületen lépéseket tettek a PDE4 inhibitorok szelektivitásának javítására, a fentiekben ismertetett A-D. A PDE4 izozimnek jelenleg négy izoformája altípusa ismeretes, amelyek hét kötési variánst ölelnek fel, melyeket a fentiekben szintén ismertettünk.

A PDE4D izoforma mRNS-e a gyulladásos sejtekben, a neutrofilekben és eozinofilekben expresszálódik, és remény elixírje. ízületi kezelés feltételezik, hogy a PDE4 D-szelektív inhibitorai jó klinikai hatékonyságot fognak mutatni, csökkent mellékhatásokkal.

E vegyületeket a 0.

Visszatérve aztán a korábbi étkezési-táplálkozási szokásokhoz, a kilók viharos sebességgel visszakúsznak a yo-yo effektus jegyében. Ez egy szakadatlan küzdelem, amit kezdhetünk mindig előlről. A sikeres fogyókúra nem csupán a testforma megváltoztatásáról szól. Ez egy önfelfedező utazás is egyben, amely során, jó esetben, mi magunk is megváltozunk. A tartós eredményhez a tudatosság fontosabb, mint maga a diéta, vagy a mozgásprogramok.

A nikotinamid-származékot és a rolipramszármazékot a 0. Patents, 9 8Ashley Publications Ltd. Drugs, 8 9Ashley Publications Ltd.

Lásd még